类风湿关节炎(RA)是一种常见的慢性炎症性自身免疫性疾病，可累及全身多系统，以滑膜炎和血管翳为病理特征，增殖的滑膜血管翳可侵蚀关节软骨及软骨下骨，导致关节破坏及功能受损，出现关节畸形，降低患者生活质量。RA全世界发病率为0.3%~1.2%，好发年龄为30~50岁，且发病率随年龄增长而增加。60岁以上发病的患者被定义为老年起病RA(EORA)，与60岁以前发病的患者即青壮年起病RA(YORA)相比，EORA的发病机制、临床特点、治疗及预后等均有不同。随着全球老龄化趋势加剧，EORA患病率有升高趋势，美国EORA患病率可达2％。
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病因及发病机制
1.1遗传因素
RA发病机制尚不明确，遗传与环境因素共同导致RA发生与发展，其中HLA-DRB1等位基因与RA发病高度相关。RA患者HLADRB1等位基因广泛存在共同的氨基酸保守序列，定位于DRβ链第三高变区第70~74位氨基酸之间，即共同抗原表位(SE)，SE与RA易感性的增加及疾病严重程度有关。目前认为EORA与YORA的遗传背景并不相同，两者HLA-DRB1等位基因的表达存在差异。
1.2性激素
RA患者中女性多见，YORA患者男女比例约为1∶4，而EORA患者男女比例约为1∶2。女性RA患者发病高峰在绝经期，而男性RA多发于雄激素水平明显下降的60~70岁人群，提示性激素水平变化对RA发病有重要影响。
1.3免疫衰老
免疫衰老也称免疫老化，是指机体免疫系统随增龄而发生的一系列退化、代偿与重建。免疫衰老可能是EORA发病机制不同于YORA的重要原因之一。适应性免疫系统的衰老特点是T细胞和B细胞的产生、成熟和功能缺陷，活化T细胞生成减少，B细胞的分化和效应功能受损，自身免疫疾病如RA的发生风险增加。此外，固有免疫系统衰老可致单核细胞和巨噬细胞活化，进而导致肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)和其他炎症介质水平升高，促炎微环境与自身反应性T细胞和B细胞的产生，共同促进RA的发生与发展。
1.4促炎细胞因子
1.4.1IL-6
随年龄增长，胸腺活动逐渐减低，炎症细胞因子尤其是IL-6累积。IL-6在RA发病中有重要作用，RA患者血清和滑液中IL-6水平升高，且血清中IL-6水平与疾病活动度呈正相关。IL-6可触发RA全身炎症反应，参与合成急性期反应蛋白，如CRP、纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白A，出现发热、乏力和贫血等临床症状。IL-6还诱导滑膜新生血管形成，中性粒细胞等炎性细胞浸润和滑膜增生，导致关节破坏。此外，IL-6还可通过激活核转录因子-κB(NF-κB)信号通路促进破骨细胞生成和骨吸收。
1.4.2TNF-α
TNF-α是参与RA发病的主要促炎细胞因子。TNF-α通过激活NF-κB信号通路，促进炎性细胞因子如IL-1、IL-6、干扰素(IFN)-γ等的分泌，使炎症反应持续发生；TNF-α还可诱导成纤维细胞释放前列腺素E2及金属蛋白酶，对骨和软骨造成直接的损伤，在骨破坏中发挥重要作用。
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临床特点
2.1临床表现
与YORA相比，EORA患者中男性发病率高，性别分布更加均衡，且急性起病多见，往往伴有全身症状如发热、乏力和体重减轻等，主要累及大关节尤其是肩、膝关节。EORA患者的疾病活动度通常更高，肿胀和压痛关节计数更多，晨僵持续时间更长，生活质量受损严重。EORA患者急性时相反应物如红细胞沉降率(ESR)和CRP水平较YORA患者显著升高，而类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)阳性率与YORA患者类似或略低。
2.2临床分型及鉴别诊断
EORA患者临床表现通常不典型，根据临床特点可分为3种形式。最常见的类型和经典RA类似，表现为RF阳性，关节侵蚀明显，与YORA患者相比预后较差。第二种类型的临床特征与风湿性多肌痛(PMR)相似，多累及近端关节，通常表现为RF阴性，起病急，关节侵蚀较少，预后良好。第三种发病形式与血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(RS3PE)相似，其特征表现为突然起病、手腕部腱鞘炎和凹陷性水肿，通常3~18个月可自行缓解。除此之外，EORA还应与其他疾病如痛风性关节炎、化脓性关节炎和结节病等疾病进行鉴别。
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治疗
3.1治疗目标及原则
近年来，RA的治疗原则不断更新，年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出RA治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标治疗。尽管RA无法根治，但通过达标治疗，可有效缓解症状和控制病情。EORA患者的治疗目标及原则与RA患者相同，强调早期规范治疗，定期监测与随访，以控制病情、防止结构损伤、保持功能并降低病死率。
然而，EORA的治疗策略存在很多挑战。首先，老年患者药物不良反应多见，这与老年患者药代动力学改变、合并肾功能不全较多、年龄相关的免疫衰老等危险因素有关。其次，药物临床试验往往很少纳入65岁以上患者，并且老年患者不良反应相关的剔除率较高，因此药物试验结果中有关老年患者的信息较少。最后，由于老年患者伴发疾病较多，总体疾病活动度及疼痛评分可能被高估，因此准确评估EORA患者疾病活动度较为困难。此外，各指南均未考虑到年龄因素，事实上EORA患者很难达到以上缓解标准，给临床治疗实践带来困难。
3.2治疗药物
3.2.1非甾体抗炎药
非甾体抗炎药(NSAIDs)可有效改善RA患者的关节疼痛和晨僵症状，然而由于NSAIDs可引起心血管事件、胃肠道反应等不良反应，在EORA患者中的使用受限制。荟萃分析显示，NSAIDs可增加心血管疾病的发生风险，因此，EORA患者使用NSAIDs前应严密评估心血管疾病风险。年龄超过65岁是NSAIDs严重胃肠道反应的危险因素之一，非选择性NSAIDs导致胃肠道不良反应事件的风险更高，因此对于存在胃肠道潜在风险的EORA患者可使用选择性NSAIDs，并配合使用质子泵抑制剂。
3.2.2糖皮质激素
口服小剂量糖皮质激素对缓解RA患者的临床症状非常有效，也可减缓关节破坏，尤其对PMR样表现的患者效果佳。而使用激素存在多种不良反应，在老年患者中更常见。激素可致情绪障碍、青光眼和白内障，当使用时间超过6个月时，糖尿病风险将增加2~3倍。长期使用激素还可增加骨丢失，导致骨质疏松。国外指南推荐接受糖皮质激素治疗的患者，需每日补充钙剂和维生素D，EORA患者骨质疏松合并症较多，更需加强补充。激素不良反应风险的增加与剂量呈正相关，因此老年患者接受激素治疗的剂量应保持在能获益的最低水平。
3.2.3改变病情抗风湿药
甲氨蝶呤是RA患者首选的改变病情抗风湿药(DMARDs)，可以单用或联合其他DMARDs或生物制剂。甲氨蝶呤药代动力学与肌酐清除率相关，而与年龄无关，因此剂量应根据肌酐清除率进行调整，肌酐清除率小于15mL/(min·1.73m2)的患者不建议使用。推荐起始剂量为每周2.5~7.5mg，并可逐渐加量，每周最大剂量不超过25mg。甲氨蝶呤的常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功能损害等，为减少甲氨蝶呤的肝*性及胃肠道反应风险，应常规补充叶酸制剂。此外，老年患者使用大剂量甲氨蝶呤易出现间质性肺炎等肺部损害，在治疗过程中应加以
